تصل أدوية مثبطات الكيناز إلى أكثر من 70 عقار معتمد من منظمة الغذاء والدواء الأمريكية، وتعمل على توقف إنزيم الكيناز الذي يضيف مجموعة الفوسفات إلى الجزيئات داخل الخلية، ومن ثم تمنع الأنشطة الكيميائية الضرورية لتحقيز الإشارة ونمو الخلايا السرطانية.

رغم أن مثبطات الكيناز تتسم  بكفائتها عالية، إلا أن بعض المرضى تعرضوا لانتكاسة مرضية بالغة الشدة مما جعل التغلب على المرض صعب وزاد من مقاومته للعلاج الأولي.

أجرى نخبة من الباحثين دراسة جديدة بجامعة نيويورك، نشرت في دورية proceedings of academy of sciences، أوضحوا فيها سبب عدم توقف الخلايا السرطانية عن الاستجابة لمثبطات الكيناز وعودتها أكثر ضراوة وهو اكتشاف يخبر عن أي من الأدوية يستخدمها اختصاصين الأورام كعلاج أولي.

من الأسباب التي أدت إلى مقاومة الخلايا السرطانية لمثبطات الكيناز أيضًا هو ظهور طفرات جينية، متواجدة في منطقة الكيناز بالتحديد وتعرف بالبوابة. تنغمس البوابة بعمق في الكيناز وتعمل على سماح أو منع الدخول حتى إلى التجويف الطارد للماء.

تعمل مثبطات الكيناز على ربط ذلك التجويف الكاره للماء، مما يؤدي إلى حدوث الطفرات ببقايا البوابة تمنع دخول الدواء، وكذلك تقلل فعاليته. ووفقًا لما نشره باحثون جامعة نيويورك فإن الطفرات التي طرأت للبوابات من الممكن أنها قامت بشيء آخر كذلك قد يكون أكثر أهمية مما جعل الكيناز أكثر نشاطًا.

 صرح أليدا بيش طالب الدكتوراه بقسم الكيمياء جامعة نيويورك والمؤلف الأول للرسالة: “حينما يتحول الكيناز إلى الحالة النشطة، يمكن أن يسفر عن عمليات تشبه انقسام الخلية وهي السمة المميزة للسرطان”. يعد ذلك النشاط المفرط هو سبب أننا نعتقد أن الخلايا السرطانية تعود أكثر ضراوة رغم ان السبب الرئيسي حول كيف أن الطفرات التي طرأت للبوابة أدت إلى ارتفاع نشاط الكيناز لا يزال مبهمًا.

قام الباحثون بتسليط الضوء على مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFRs) في هذه الدراسة، عائلة الكيناز التي تتحور بصورة متكررة في مختلف الخلايا السرطانية، وتتضمن الرئة وسرطانات الدم. علاجات السرطانات المرتبطة بمستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية يمكن أن تحتوي على مثبطات مستقبل كيناز التيرزوين الذي يرتبط بالتجاويف الكارهة للماء لغلق المستقبل، وربما يكون علاجًا فعالاً للسرطان ولكن يمكن أن ينتج عنه طفرات حارس البوابة المقاوم للأدوية.

استخدام نهج متعدد المحاور، يضم عدة تجارب (فحوصات نشاط الكيناز والرنين المغناطيسي النووي أو التحليل الطيفي NMR) ومحاكاة الكمبيوتر؛ حيث درس الباحثون مستقبلات عامل نمو الخلية الليفية بنطاق الكينازات وتحتوي على طفرتين متميزتين لحارس البوابة وذلك لتحديد كيف للكيناز أن يكون أكثر نشاطًا بالاعتماد على طفرات حارس البوابة.

تحتاج الكينازات إلى التحول من الصورة غير النشطة إلى النشطة لكي تعمل، كما أوضحت الأبحاث السابقة أن طفرات حارس البوابة تؤثر على الحالة النشطة للكيناز بسبب القوة والثبات ولذلك تعرف بمسمى الشوكة الكارهة للماء وهي شبكة من أربعة بقايا متصلة بمناطق مختلقة من الكيناز.

لكن كشفت التجارب والمحاكاة نظريات مختلفة، أن طفرات حارس البوابة لمستقبلات عامل النمو للخلايا الليفية الكينازي تؤثر بالفعل على الحالة غير النشطة للكيناز، وأن زعزعة استقرارها عن طريق ضعف الشوكة الكارهة للماء، ولذلك يسمح للكيناز بالتحول إلى الحالة النشطة.

هذا الاختلاف، طفرات حارس البوابة تؤثر على الحالة غير النشطة للكيناز وزعزعة استقراره، أمر ضروري لأننا نريد في العموم مستقبل تيروزين كيناز أن يُحمل في الحالة غير نشطة. التغيير إلى الحالة النشطة عادةً يحتاج إلى إشارات خارجية مثل الهرمونات، حيث لا يأخذ إشارته من الكيناز نفسه كما أوضح ينغكاي تشانغ، أستاذ الكيمياء في جامعة نيويورك ومركز سيمونز للكيمياء الفيزيائية الحسابية والمؤلف الرئيسي المشارك للدراسة.

لكن إن حدث وأن زعزعت طفرات حارس البوابة استقرار الكيناز وحولته لحالته النشطة، فهذا يفسر أن بعض الخلايا السرطانية تعود أكثر ضراوة.

ومن المحتمل أن تخبر النتائج كيف يختار الأطباء علاج السرطان الأولي الذي يستخدمونه، وما إذا كان خليط من الأدوية قد يكون أكثر فعالية في منع تكرار الإصابة.

قالت نيت تراسيث أيضًا، أستاذ الكيمياء في جامعة نيويورك والمؤلف المشارك في الدراسة: “إذا كان العلاج يستهدف الكيناز الذي نعرف أنه سيتحور في نهاية المطاف، فقد يكون من الأفضل استخدام خليط من العلاج على الفور والذي سيظل مرتبطًا بالكيناز، حتى إذا تحور حارس البوابة”.

يدرس الباحثون كيف يمكن استخدام هذه النتائج في تطوير علاجات جديدة للسرطان، وأحد الطرق التي يستكشفونها هو إيجاد مناطق في كيناز بخلاف التجويف الكاره للماء للأدوية التي ترتبط بها، ليس فقط بالنظر إلى احتمال طفرات البوابات ولكن أيضًا أن هذه التجاويف تبدو مشابهة جدًا في ما يقرب من 500 نوع مختلف من كيناز البشرية التي تحد من فرص أن الدواء يمكن أن يستهدف بدقة كينازات محددة.

لا يوجد دواء كيناز منفرد في السوق يستطيع كسر نوع واحد فقط من الكيناز، رغم أن ذلك هو الهدف. فوجود أدوية تتحد بمناطق مختلفة من الكينازالذي يعد أكثر تنوعًا من التجاويف الكارهة للماء ذلك يعد أحد طرق التصدي لهذا التحدي.

 المصدر: https://medicalxpress.com

ترجمة: شيماء عصام

لينكدإن: shimaa-essam-farouk

مراجعة وتدقيق: زينب محمد