تُشبه وظائف تعديل الأدينوسين (A) إلى الأينوسين (I) إلى حدٍ كبير نمط القص واللصق لتحرير تسلسلات الحمض النووي الريبوزي المرسال الأولي بواسطة إنزيم نازع أمين الأدونيزين (ADAR). في المخ، تلك التغييرات الطبيعية لها تأثيرات متنوعة على التعبير الجيني ووظيفة البروتين على مدار التطورات العصبية.

صنف الباحثون بمونتن سيناي آلاف المواقع بالمخ التي يحدث بها تغيرات بالحمض النووي الريبوزي على مدار حياة الإنسان المسماة بعمليات تعديل الأدينوسين إلى الأينوسين والتي توفر مسارات مهمة وجديدة لفهم الآليات الخلوية والجزيئية لتطورات الدماغ وكيف يؤثران على الصحة والمرض.

وصف الفريق بالدراسة -التي نُشرت بمجلة التقارير العلمية- كيف تزداد معدلات تعديل الحمض النووي الريبوزي بالمخ مع تقدم العمر. كما وصف الآثار المترتبة على تشريح المرض نتيجة تعديل الأدينوسين إلى الأينوسين على مدار التطورات العصبية واضطرابات الشيخوخة.

أوضح الدكتور ميشيل بريين، الباحث الأول وأستاذ مساعد بالعلوم النفسية والجينية بمدرسة إيكان الطبية بمونت سيناي وعضو بمركز سيفير لأبحاث التوحد وعلاجه: “يوفر بحثنا رؤى أكثر دقةً ووضوحًا لمساهمة تغيرات الحمض النووي الريبوزي عن طريق تعديل الأدينوسين إلى أينوسين خلال تطورات الدماغ البشرية”.

حدد البحث ملايين المواقع لتعديل الأدينوسين إلى الأينوسين بالمخ، مما جعل من الصعب تحديد أيهما من المحتمل أن يكون ذا أهمية فسيولوجية. ومن ثم قللنا ذلك العدد ليصل لقرابة العشرة آلاف موقع ذي الأدوار الوظيفية الفعالة منذ التطورات الجنينية الأولية حتى الشيخوخة المتقدمة.

بتوفير خرائط لتلك المواقع فتحنا الباب على مصراعيه لفهم التطورات الدماغية فهمًا أفضل من خلال منظور تعديل الأدينوسين إلى أينوسين.

يحمل الحمض النووي المخطط الجيني للبشر والكائنات الحية الأخرى، لكن في الواقع فإن الحمض النووي الريبوزي هو من يُنفذ تعليماته لتخليق بروتينات وظيفية. تلك التغييرات المتراكمة التي تحدث للحمض النووي الريبوزي يُمكنها تغيير البروتين وبالتبعية تتغير الطريقة التي يعمل بها البروتين.

عائلة إنزيمات نازع أمين الأدونيزين هي المسؤولة عن تلك التغيرات الفردية الخاصة بتعديل الأدينوسين إلى أينوسين. عدد قليل من تلك التغيرات يُعرف أنها تلعب أدوار فسيولوجية أساسية خلال التطورات الجنينية المبكرة عن طريق تنظيم التشابك العصبي والإشارات العصبية بالمخ.

يُظهر ذلك البحث، أنه على مدار حياة الإنسان تتراكم آلاف من عمليات تعديل الحمض النووي الريبوزي وتلك التغيرات ربما يكون لها عواقب وظيفية مع تقدم العمر.

أنشأت وجمعت الدراسة بمونت سيناي بيانات لتسلسلات الحمض النووي الريبوزي للمخ لأكثر من 800 فرد. تضمنت تلك البيانات جميع مراحل تطورات ما قبل الولادة وما بعدها، من الخلايا الجذعية الجنينية الأولية حتى أنسجة المخ المتميزة وظيفيًا للأشخاص المعمرين الذين بلغوا سن المائة.

مكن ذلك الاجتياح الواسع الباحثين من تطوير نموذج يُوضح لأول مرة تطور عملية تعديل الأدينوسين إلى أينوسين على مدى الحياة، ولوحظ فيه أن الأحماض النووية الريبوزية غير المعدلة عُبر عنها وتُرجمت لبروتينات وذلك بأغلبية عظمى أثناء التطورات الجنينية، بينما الحمض النووي الريبوزي المعدل موجود بوفرة بأدمغة البالغين.

أوضح دكتور بريين: “هذا يعني أنه خلال الأعمار الكبيرة ترتفع معدلات التغيير وبالتبعية معدلات تعديل الأدينوسين إلى أينوسين بما في ذلك تثبيت تركيب الحمض النووي الريبوزي وتغيير طريقة تفاعل الأحماض النووية الريبوزية مع الأحماض النووية الريبوزية الصغيرة (المسؤولة عن ضبط التعبير الجيني)”.

  استنتج فريقه أيضًا أن مجموعة من مواقع تعديل الأدينوسين إلى الأينوسين تُقدم مجموعة جديدة من تغييرات الأحماض الأمينية لمواقع ترميز البروتين بالمخ، وتُسمى تلك العملية بإعادة ترميز الحمض النووي الريبوزي. إن هذا اكتشاف مهم خاصةً أن إعادة ترميز الحمض النووي الريبوزي لها تأثير مباشر على وظيفة وتركيب البروتينات.

حاول فريق مونتن سيناي إجابة سؤال كيف للتباين الجيني أن يُفسر بعض الاختلافات في تعديل الأدينوسين إلى الأينوسين مع تقدم الأفراد بالعمر. وجدوا أنه نظرًا لأن مواقع التحرير تلك تُنظم بشدة أثناء التطورات الجنينية الأولية، فإن مستويات التحرير تكون مختلفة بشكل ملحوظ على آلاف المواقع استنادًا على التغيرات الجينية الفريدة.

تلك الاختلافات تتساوى في تطورات ما بعد الولادة. من منظور علمي أساسي، تُوفر المواقع المنظمة ديناميكيًا التي اكتشفها الباحثون مسارات متعددة للعمل المستقبلي لاستغلاله في الآليات الأساسية للتطورات الدماغية المبكرة خلال تعديل الأدينوسين إلى الأينوسين.

البحث السابق لدكتور بيين —والذي يعمل معمله على التداخل بين الجينوم الوظيفي، والبيولوجيا الحسابية، والعلوم العصبية- وجد أن عملية تعديل الأدينوسين إلى الأينوسين تعرقلت في أنسجة المخ لأفراد يُعانون من اضطرابات النمو العصبي.

كما أضاف: “زودنا ذلك البحث بمسارات مباشرة لتبعات التشريح المرضي لتعديل الأدينوسين إلى الأينوسين عبر مجموعة واسعة من اضطرابات النمو العصبي والشيخوخة”.

 وتابع بقوله: “أصبح جليًا الآن عن ذي قبل أن توضيح التنظيم الديناميكي لتعديل الحمض النووي الريبوزي ربما يعرض رؤية منفردة لدوره في تعزيز الصحة علاوةً على دوره في الأمراض”.

المصدر: https://medicalxpress.com

ترجمة: د. ريهام الكاشف

مراجعة وتدقيق: زينب محمد