تحدد دراسة اكتشاف الأدوية مركبًا جديدًا واعدًا لفتح المسالك الهوائية الضيقة

تحدد دراسة اكتشاف الأدوية مركبًا جديدًا واعدًا لفتح المسالك الهوائية الضيقة

21 يونيو , 2021

ترجم بواسطة:

سحر عدنان

دقق بواسطة:

ريم عبد الله

على الرغم من التقدم المحرز في إدارة الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن، يمكن أن تؤدي الأعراض التي يتم التحكم فيها بشكل سيئ لكل من أمراض الجهاز التنفسي إلى ضيق شديد في التنفس أو دخول المستشفى أو حتى الموت.

قال ستيفن ليجيت ، نائب عميد الأبحاث في جامعة جنوب فلوريدا Morsani: “حوالي 50 بالمائة فقط من مرضى الربو ، ونسبة أقل من الأشخاص المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن ، يحققون السيطرة الكافية على التهاب الرئة وانقباض مجرى الهواء باستخدام الأدوية المتاحة حاليًا”. كلية الطب وأستاذ الطب بجامعة جنوب فلوريدا ، وعلم الأدوية الجزيئي وعلم وظائف الأعضاء ، والهندسة الطبية الحيوية. “لذا ، من الواضح أننا نفتقد شيئًا من مخزوننا الدوائي لمساعدة كل هؤلاء المرضى”.

اكتشف مختبر الدكتور ليجيت عدة أنواع فرعية من مستقبلات الطعم المر (TAS2Rs) – مستقبلات مقترنة بالبروتين G يتم التعبير عنها في خلايا عضلات مجرى الهواء الملساء البشرية في أعماق الرئتين. في الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، يؤدي شد العضلات الملساء المحيطة بأنابيب الشعب الهوائية إلى تضييق مجرى الهواء ويقلل من تدفق الهواء ، ووجد مختبر الدكتور ليجيت أن مستقبلات الذوق هذه تفتح مجرى الهواء عند تنشيطها. وإنهم الان يبحثون عن أدوية جديدة لعلاج الربو وأمراض الرئة الانسدادي الأخرى من خلال استهداف TAS2Rs للعضلات الملساء لفتح المسالك الهوائية الضيقة.

موسع قصبي واعد يرتفع إلى القمة

في دراسة ما قبل السريرية نُشرت في 5 نوفمبر في ACS Pharmacology and Translational Science ، حدد الدكتور ليجيت وزملاؤه 18 مركبًا جديدًا (ناهضات) تنشط النوع الفرعي لمستقبلات الطعم المر TAS2R5 لتعزيز تمدد خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء البشري.

وجد الفريق متعدد التخصصات أن 1،10 الفينانثرولين -5،6-ديون (T5-8 للاختصار) هو أكثر المركبات الواعدة من بين العديد من المركبات الرائدة (الأدوية المرشحة). كان T5-8 أقوى 1000 مرة من بعض المركبات الأخرى التي تم اختبارها ، وأظهر فعالية ملحوظة في خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء البشري التي نمت في المختبر.

وبالنسبة لمشروع اكتشاف الدواء هذا، تعاون مختبر الدكتور ليجيت مع جيم ليهي، دكتوراه، أستاذ ورئيس قسم الكيمياء في كلية الفنون والعلوم بجامعة جنوب فلوريدا، وستيفن آن، دكتوراه، أستاذ علم العقاقير في روتجرز روبرت كلية وود جونسون الطبية.

في فحص شامل تم إجراؤه سابقًا، حددت مجموعة بحثية أخرى مركبًا واحدًا فقط من شأنه أن يرتبط بمستقبلات الطعم المر TASR5 وينشطها على وجه التحديد – على الرغم من الفعالية المحدودة على ما يبدو. باستخدام هذا المنبه المعين (المسمى T5-1 في الورقة) كنقطة انطلاق، اعتمد الفريق على قواعدهم الجماعية لابتكار منشّطات جديدة، بهدف تقديم ملف تعريف أفضل للعقاقير للإنسان.

“السؤالان الأساسيان اللذان طرحناهما كانا: هل من الممكن العثور على ناهض أقوى ينشط هذا المستقبل؟” وقال الدكتور ليجيت، كبير مؤلفي الورقة البحثية: “هل من المجدي الولادة عن طريق الاستنشاق بالنظر إلى الفاعلية التي نجدها؟” “كان T5-8 هو ناهض موسع القصبات الذي يعمل بشكل أفضل”.

 كان هناك عدد قليل من الأدوية الأخرى التي كانت جيدة جدًا أيضًا، لذلك لدينا الآن عدة أدوية جديدة محتملة لتنفيذ الخطوات التالية.

طور الباحثون تقنيات فحص لتحديد مدى فعالية وفعالية المركبات الـ 18. قام اختبار كيميائي حيوي بتقييم مدى نجاح هذه المنبهات الجديدة في تنشيط TAS2R5 في خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء المعزولة من رئتي المتبرع البشري غير المصابة بالربو. بعد ذلك ، تحقق الباحثون من صحة التأثير على استرخاء العضلات الملساء في مجرى الهواء باستخدام تقنية تُعرف باسم قياس الالتواء الخلوي المغناطيسي، والتي ابتكرها الدكتور آن.

فريق من العلماء يحل مشكلة هيكلية:

قال الدكتور ليجيت: “كان التحدي الأكبر الذي واجهناه هو عدم وجود بنية بلورية ثلاثية الأبعاد لـ TAS2R5، لذلك لم يكن لدينا أي فكرة بالضبط عن مدى ملاءمة ناهض T5-1 لمستقبل الطعم المر الغامض”. “من خلال دمج قوتنا في المستقبلات، وعلم العقاقير، وعلم وظائف الأعضاء، وتطوير الأدوية، تمكن فريقنا من تحقيق الاختراق”.

كان T5-8 متفوقًا على جميع ناهضات موسعات الشعب الهوائية الأخرى التي تم فحصها، حيث أظهر استجابة استرخاء قصوى (50٪) أكبر بكثير من تلك الموجودة في ألبوتيرول (27٪). ينتمي ألبوتيرول إلى الفئة الوحيدة من موسعات الشعب الهوائية المباشرة (ناهضات بيتا 2) المتاحة لعلاج الأزيز وضيق التنفس الناجم عن الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن. ومع ذلك، فإن هذا الدواء أو مشتقاته، الذي يتم وصفه غالبًا على أنه جهاز استنشاق للإنقاذ، لا يعمل مع جميع المرضى وقد تم ربط الإفراط في الاستخدام بالمستشفيات ، كما قال الدكتور ليجيت. “إن وجود فئتين متميزتين من الأدوية التي تعمل بطرق مختلفة لفتح الشعب الهوائية سيكون خطوة مهمة لمساعدة المرضى على السيطرة على أعراضهم على النحو الأمثل”.

وأضاف إن الورقة البحثية الخاصة بعلم الأدوية من الكلية الأمريكية للإحصاء تسلط الضوء على أهمية البحث الانتقالي في سد الفجوة بين الاكتشافات المختبرية والعلاجات الجديدة لتحسين صحة الإنسان. “أسفرت هذه الدراسة عن اكتشاف دواء يلبي بنجاح معظم المعايير اللازمة لدفع المركب نحو أول تجربة له باعتباره موسع قصبي محتمل من الدرجة الأولى يستهدف مستقبلات مجرى الهواء TAS2R5”.

المصدر: medicalxpress.com

ترجمة: سحر مال

تويتر: Sahar_mal

تدقيق:ريم عبدالله


اترك تعليقاً

القائمة البريدية

اشترك في قائمتنا البريدية ليصلك جديد مقالاتنا العلمية وكل ماهو حصري على مجموعة نون العلمية